NK细胞疗法：优势与挑战并存，能否精准施治扬长避短？
2017年，FDA批准第一个CAR-T细胞疗法，这预示着癌症治疗方法的突破。与化疗和放疗等传统疗法的广泛攻击相比，这种方法允许使用患者自身的免疫细胞对癌细胞进行有针对性地攻击。
虽然迄今为止共有六种CAR-T被批准，但该方法仅对一部分患者有效，主要在血癌方面显示出前景，并且表现出明显的副作用。为克服这些缺点，许多研究人员和生物技术公司已将注意力转向自然杀伤（NK）细胞，这是先天免疫反应的一部分，是人体抵御任何感染的第一道防线。
CAR-T疗法涉及对T细胞进行再造，这些T细胞通常来自患者。一旦分离出来，这些细胞就会被基因改造，在其表面表达嵌合抗原受体（CAR），使它们能够更好地识别和攻击癌细胞。
然而，CAR-T已被证明可以引起多种副作用，包括细胞因子释放综合征、神经毒性和贫血和血小板减少症等血液疾病。就同种异体CAR-T而言，存在移植细胞排斥的强烈免疫反应。
CAR-T也与继发性恶性肿瘤相关如白血病、皮肤癌和T细胞非霍奇金淋巴瘤。注意到这些潜在的副作用，FDA最近宣布需要更新CAR-T细胞疗法的盒装警告，提醒患者和处方者继发性T细胞恶性肿瘤的风险增加。
此外， CAR-T细胞疗法尽管有益，但由于部分“繁琐”的制造过程，分离和改造患者T细胞的过程需要两周以上的时间，然后才能将细胞输回患者体内。患者很多时候仍然无法获得治疗。
NK细胞被称为“抗癌第一道防线”，NK细胞具有多种细胞毒性机制并且可以通过细胞因子调节免疫反应。与CAR-T疗法不同，NK细胞疗法不需要患者接受氟达拉滨和环磷酰胺等细胞毒药物的淋巴细胞清除化疗。NK细胞通过识别多种抗原起作用，使它们成为破坏癌细胞的有力竞争者。
NK细胞有不同来源，可通过脐带血、外周血和诱导多能干细胞技术获得。它们最大的优势是可以同种异体应用而不会产生重大的毒副作用。此外，NK细胞疗法也显示出治疗实体癌的希望。
近年来CAR-NK细胞疗法研究逐渐兴起，以下总结了一些临床实验中的CAR-NK细胞疗法药物。
药物名称：NKX101和NKX019
公司名称：Nkarta
NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。使用从健康供体中获得的外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR。NKX101的CAR靶向肿瘤表面的NKG2D配体。NKG2D是NK细胞的关键性激活受体，其配体在癌症细胞中过度表达。NKX019的CAR靶向肿瘤表面的CD19，这是已经被临床验证的靶点。除了CAR之外，这些候选疗法还表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。
临床疗效：在评估NKX101治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验中，接受更高剂量NKX101的3剂治疗方案治疗的5名AML患者中3名获得完全缓解，其中两名患者达到最小残余病灶（MRD）阴性标准。
在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞癌症的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的６名患者中３名患者达到完全缓解，其中包括一名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和一名套细胞瘤患者。
药物名称：FT522
公司名称：Fate Therapeutics
FT522靶向CD19、iPSC衍生的CAR-NK细胞，结合了其新型同种免疫防御受体（ADR）技术， ADR受体可以选择性地识别和破坏同种异体反应性宿主免疫细胞，减少细胞排斥，维持宿主免疫系统的其他成分，以保持造血细胞功能以及激活FT522以增强其效力和持久性。因此，可以提高现有细胞疗法的效力，并在不对患者进行预处理化疗的情况下进行治疗。
临床疗效：目前正在进行的针对B细胞淋巴瘤的FT522多中心、1期研究的早期，此外计划将FT522项目的临床研究扩展到自身免疫性疾病。
药物名称：CNTY-101
公司名称：Century Therapeutics
先导候选药物CNTY-101是一种同种异体、iPSC衍生的CAR-iNK细胞疗法，具有靶向CD19的CAR、分泌的IL-15以增强持久性、EGFR安全开关和同种异体逃避的基因编辑（B2M和CIIT 敲除，以及HLA-E敲入）旨在减少接受者的同种异体排斥反应，从而允许重复给药。
临床疗效：2024年ASCO年会介绍了正在进行的1期ELiPSE-1研究中期结果，该研究评估了CNTY-101在复发或难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的疗效。所有可评估患者（n=10）在剂量方案和组织学中的初步疗效显示，在经过大量预处理的患者中，完全缓解率（CRR）为30%，客观缓解率（ORR）为40%，在接受两种较高剂量水平（3亿个细胞和10亿个细胞）治疗的5名患者中观察到40%的CRR和60%的ORR。
此外，该产品还计划在复发或难治性CD19 阳性B细胞淋巴瘤患者，中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）患者种进行实验。
药物名称：SNK02
公司名称：NKGen Biotech
SNK02是一种首创的冷冻保存的基于细胞、供体来源的体外扩增同种异体非转基因NK细胞产品，具有显著的抗肿瘤细胞毒性，CD16、NKG2D、NKp46和DNAM-1表达率超过90%。
临床疗效：一项NCT05990920 试验招募了五名晚期难治性实体瘤患者。患者平均接受过4线先前的治疗。其中1例平滑肌肉瘤、1例血管肉瘤、1例子宫内膜腺癌、1例未分化多形性肉瘤和1例结直肠腺癌。五分之四的患者完成了8个周期的SNK02。在完成8个周期的 100% 患者中，疾病稳定（肿瘤停止生长）的最佳客观反应得到了证明。
SNK02作为单一疗法的耐受性良好，尽管缺乏淋巴细胞耗竭，但对预处理的实体瘤具有一定的临床活性。SNK02将继续作为单一疗法以及与单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的潜在联合治疗方案进行研究。
2024年2月7日，先博生物自主研发的靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床默示许可，适应症为中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。这是SLE适应症在国内首个通用型NK产品获批IND，临床进度甚至有望成为全球领先。
虽然目前还没有FDA批准的用于癌症的NK细胞疗法上市，但目前很多的的研究表明，与CAR-T相比，NK细胞疗法是有效的，并且具有更好的安全性。相信NK细胞疗法的进展将为免疫细胞疗法注入新的活力，帮助更多患者获得更长的生存期。
编者按：
NK细胞疗法，利用人体自身的免疫细胞，精准打击癌细胞，展现出显著疗效。目前，多项临床试验正在进行，部分疗法已在特定癌症治疗中表现出色。同时，针对系统性红斑狼疮的NK细胞注射液也获得了临床默示许可。展望未来，NK细胞疗法有望为更多患者带来希望。